ПОПЕРЕДИТИ РАК – ЩОДЕННЕ ЗАВДАННЯ ІМУНІТЕТУ

Олександр Литвиненко, Олексій Тацький, Сергій Коноваленко

В останнє десятиліття в різних клініках світу актуалізується проблема циркулюючих пухлинних клітин (ЦПК) і головне – обговорюється вплив їх кількості на прогноз перебігу захворювання. Аналіз літератури показує, що ЦПК можуть стати корисним показником ефективності терапії раку молочної залози (РМЗ), який може допомогти лікарям у прийнятті рішень щодо подальшої стратегії лікування пацієнтів [1, 2, 3, 4].

В даний час рекомендується клінічне вивчення циркулюючих пухлинних клітин при пухлинах різних локалізацій (РМЗ, рак передміхурової залози, рак кишечника і ін.), Однак впровадження цих досліджень в повсякденну онкологічну практику ще тільки починається.

Зокрема, встановлено, що завдяки попаданню в так звані капілярні пастки, а також в результаті роботи протипухлинного імунітету, злоякісні клітини що циркулюють в кровотоці мають дуже низьку виживаність: 85% з них гинуть протягом декількох хвилин. Їх вбиває «імунологічний спецназ» - Т-лімфоцити.

Але певна кількість небезпечних клітин все-таки здатна вижити, і їх подальша доля буває різною. Частина з них потрапляє в так звану преметастатичну нішу –  кістковий мозок або внутрішні органи –  і може згодом створити осередки метастазів. Дослідники встановили, що ЦПК можуть також повертатися і колонізувати первинні пухлини повторно. Деякі клітини, збагачені під час циркуляції прозапальними білками, повертаються в первинну пухлину і стимулюють її зростання [5, 6, 7, 8].

Звісно ж важливою ознакою є те, що циркулюючі пухлинні клітини не вступають в клітинний цикл (знаходяться у фазі спокою - G0), не розмножуються, і тому невразливі для цитотоксичних хіміопрепаратів. Більш того, у цих клітин не завжди запускаються механізми програмованої загибелі [9, 10, 11]. Вони можуть циркулювати у вигляді поодиноких клітин або об'єднуватися в кровотоці в циркулюючі пухлинні конгломерати, які мають високий потенціал стійкості до зовнішніх впливів. Не дивно – адже це свого роду живі організми, які борються за виживання.

Важливо також і те, що багато пухлинних клітин зберігають здатність циркулювати в кровотоці протягом дуже тривалого часу. Через високу захворюваність у всьому світі найбільш вивченим є поведінка ЦПК при раку молочної залози. Ухиляючись від імунного нагляду, ракові клітини виявляються в крові хворих на РМЗ навіть через 10 і більше років після видалення пухлини і проведення хіміотерапії [12, 13, 14].

Визначення ЦПК є новим незалежним прогностичним фактором перебігу РМЗ [15]. Частота виявлення ЦПК у хворих на РМЗ без віддалених метастазів коливається від 10 до 60% при різних методиках Cell Search [16], і навіть при ранніх РМЗ (Т1-Т2) становить 31% [17]. Незважаючи на те, що діагностично значущим рівнем є 5 клітин на 7,5 мл, проведені дослідження показали, що наявність навіть 1 (однієї!) циркулюючої пухлинної клітини в аналізі – погіршує показники виживаності. Нерідкі випадки підвищення рівня ЦПК у хворих через добу після операції в порівнянні з вихідним рівнем. Це підтверджує той факт, що операція сама по собі може сприяти викиду пухлинних клітин в кровоносне русло.

Уже в 21 столітті запропонована і обгрунтована концепція «імунного моніторингу раку», що складається з трьох фаз. У першій фазі «елімінації» або видалення пухлинні клітини знищуються клітинами імунної системи. Друга фаза відповідає стану рівноваги між імунними і пухлинними клітинами. Коли імунна система не здатна знищити пухлину, розвивається третя фаза, фаза «уникнення», яка закінчується появою пухдини, що виявляється клінічно. [18].

Важливо розуміти, що імунітет стежить за нашим організмом кожен день, кожну годину, кожну секунду. Це підтверджують результати сучасних досліджень в різних країнах. [19]

Десятки, сотні, а іноді і тисячі клітин, які виявили небезпечні ознаки злоякісності –  збільшене ядро, деформовані структури, збільшену молекулярну масу та інше – регулярно знищуються Т-лімфоцитами. Можна сказати, що імунітет щодня пепереджує рак.

Підтримка протипухлинного імунітету, а значить профілактика появи злоякісних пухлин, є життєво важливим завданням. Необхідно вдосконалювати методики лікування інфекційно-запальних процесів і хронічних інфекцій, які вже у всьому світі визнані передраковими захворюваннями.

Підвищуючи продуктивність взаємодії імунних клітин з клітинами-мішенями, екзогенні пептиди можуть забезпечити своєчасне запобігання появі раку на тлі хронічного запалення, будь то тканина передміхурової залози або епітелій шийки матки. Наприклад, пептиди RJP-1 і дефензин-1, які містяться в активній субстанції препарату Арекур®, потрапляючи в організм, стають додатковими асистентами для Т-лімфоцитів. Ці імунні клітини в силу своїх природних властивостей, змушені контактувати і взаємодіяти з екзогенними пептидами.

Таким чином, в органі-мішені, будь то передміхурова залоза або шийка-матки, проток молочної залози або стінка кишечника, зростає кількість перевіряючих сигналів Т-клітин. Залучаючи на себе атаки Т-лімфоцитів, екзогенні пептиди значно підвищують ймовірність виявлення і знищення атипової або злоякісної клітини. [20] Більш того, пептиди RJP-1 і дефензин-1 мають встановлену протипухлинну і антииінфекційну активність. Тому вони здатні не тільки підвищувати ефективність роботи протипухлинного імунітету, а й самостійно пригнічувати розмноження злоякісних клітин, в тому числі за рахунок запуску механізмів програмованої загибелі або апоптозу. Клінічний досвід застосування препарату Арекур® з метою профілактики рецидивів пухлин накопичується і перші позитивні результати вже оприлюднені на міжнародному рівні. [21,22].

 

Cписок використаної літератури

  1. Beije N, Jager A & Sleijfer S. Circulating tumor cell enumeration by the Cell Search system: the clinician’s guide to breast cancer treatment? Cancer Treat Rev. 2015;41:144–150.

  2. Bidard FC, Peeters DJ, Fehm T, Nolé F, Gisbert-Criado R, Mavroudis D, Grisanti S, Generali D, Garcia-Saenz JA, Stebbing J, Caldas C, Gazzaniga P, Manso L, Zamarchi R, de Lascoiti AF, De Mattos-Arruda L, Ignatiadis M, Lebofsky R, van Laere SJ, Meier-Stiegen F, Sandri MT, Vidal-Martinez J, Politaki E, Consoli F, Bottini A, Diaz-Rubio E, Krell J, Dawson SJ, Raimondi C, Rutten A, Janni W, Munzone E, Carañana V, Agelaki S, Almici C, Dirix L, Solomayer EF, Zorzino L, Johannes H, Reis-Filho JS, Pantel K, Pierga JY, Michiel S. Clinical validity of circulating tumour cells in patients with metastatic breast cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2014;15(4):406–14.

  3. Janni W, et al. Pooled Analysis of the Prognostic Relevance of Circulating Tumor Cells in Primary Breast Cancer. Clin Cancer Res, 2016.

  4. Peinado H, Quintanilla M, Cano A. Transforming growth factor beta-1 induces snail transcription factor in epithelial cell lines: mechanisms for epithelial mesenchymal transitions. J Biol Chem. 2003;278(23):21113–23.

  5. Bian L, et al. Prediction value for dynamic changes of circulating tumor cell in therapeutic response and prognosis of Chinese metastatic breast cancer patients. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014;94:265–268.

  6. Blanco MJ, Moreno-Bueno G, Sarrio D, Locascio A, Cano A, Palacios J, et al. Correlation of Snail expression with histological grade and lymph node status in breast carcinomas. Oncogene. 2002; 21(20):3241–6.

  7. Kasimir-Bauer S, et al. Does primary neoadjuvant systemic therapy eradicate minimal residual disease? Analysis of disseminated and circulating tumor cells before and after therapy. Breast Cancer Res,18, 20, 2016.

  8. Wu WK, Wang G, Coffelt SB, Betancourt AM, Lee CW, Fan D, Wu K, Yu J, Sung JJ, Cho CH. Emerging roles of the host defense peptide LL-37 in human cancer and its potential therapeutic applications. Int J Cancer. 2010;127:1741–1747.

  9. Masuda T, et al. Clinical and biological significance of circulating tumor cells in cancer. Mol Oncol. 2016;10:408–417.

  10. A Schramm et al. Prevalence of Circulating Tumor Cells After Adjuvant Chemotherapy With or Without Anthracyclines in Patients With HER2-negative, Hormone Receptor-Positive Early Breast Cancer Clin Breast Cancer. 2017;10.

  11. To K, Fotovati A, Reipas KM, Law JH, Hu K, Wang J, Astanehe A, Davies AH, Lee L, Stratford AL, Raouf A, Johnson P, Berquin IM, Royer HD, Eaves CJ, Dunn SE. Y-box binding protein-1 induces the expression of CD44 and CD49 leading to enhanced self-renewal, mammosphere growth, and drug resistance. Cancer Res. 2010;70:2840–2851.

  12. Magbanua MJ, et al. Circulating tumor cell analysis in metastatic triple-negative breast cancers. Clin Cancer Res. 2015;21:1098–1105.

  13. Mocellin S, Keilholz U, Rossi CR, Nitti D. Circulating tumor cells: the ‘leukemic phase’ of solid cancers, Trends Mol. Med. 2006;12:130–139.

  14. Ring IE, Smith M. Circulating tumour cells in breast cancer, Lancet Oncol. 2004;5:79–88.

  15. Ly A., Lester S.C., Dillon D. Prognostic factors for patients with breast cancer: traditional and new. Surgical pathology. 2012, 5. 775–785.

  16. Rack B.K., Schndlebeck C., Andergassen U., et al. Prognostic relevance of circulating tumor cells in the peripheral blood of primary breast cancer patients. 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, TX, USA; Dec 8–12, 2010. Abstract 503.

  17. Krishnamurthy S., Cristofanilli M, Singh B. et al. Detection of minimal residual disease in blood and bone marrow in early stage breast cancer. Cancer. 2010, 116. 3330–37.

  18. Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: The first theories. Oncotarget. 2017 Jan 24; 8(4): 7175–7180.

  19. Afshar-Sterle S, Zotos D, Bernard NJ, Scherger AK, Rödling L, Alsop AE, Walker J, Masson F, Belz GT, Corcoran LM, O'Reilly LA, Strasser A, Smyth MJ, Johnstone R, Tarlinton DM, Nutt SL, Kallies A. Fas ligand-mediated immune surveillance by T cells is essential for the control of spontaneous B cell lymphomas. Nat Med. 2014 Mar;20(3):283-90. 

  20. Beniuk V et al. Anti-recurrent Immunocorrection in Gynecology Andrology and Proctology. International Journal of Immunology. Vol. 8, No. 1, 2020; 1-8.

  21. Shypulin V et al. Study of the Exogenous Peptide Effect on the TGF-β1 Expression-A Risk Factor for the Hepatocellular Carcinoma Recurrence. American Journal of Biomedical and Life Sciences. Vol. 7, No. 4, 2019; 73-78.

  22. Litvinenko O et al. Breast Cancer Relapse Prevention: Role of Anti-Relapsing Immunocorrection. Cancer Sci Res. 2019; 2(2); 1-6.